Agonistas y antagonistas adrenergicos
La mayoría de las acciones de las catecolaminas y los
agentes simpaticomiméticos
se pueden clasificar en siete grandes tipos:
1. Una acción excitadora periférica en ciertos tipos
de músculo liso, como aquellos en los vasos sanguíneos que irrigan la piel, los
riñones y las membranas mucosas, y en células glandulares como las de las
glándulas salivales y sudoríparas.
2. Una acción inhibitoria periférica sobre otros
ciertos tipos de músculo liso, como los que se encuentran en la pared del
intestino, en el árbol bronquial y en los vasos sanguíneos que irrigan los
músculos esqueléticos.
4. Acciones metabólicas, tales como el aumento en la
tasa de glucogenólisis en el hígado y los músculos y la liberación de ácidos
grasos libres en el tejido adiposo.
5. Acciones endocrinas, como la modulación (aumento o
disminución) de la secreción de insulina, renina y hormonas hipofisarias.
6. Acciones en el CNS, como estimulación
respiratoria, aumento de la vigilia y la actividad psicomotora y reducción del
apetito.
7. Acciones presinápticas que tanto inhiben como
facilitan la liberación de neurotransmisores, siendo la acción inhibidora la
más importante fisiológicamente.
Las propiedades farmacológicas de estos medicamentos como
clase se describen en detalle para el agente prototípico, la epinefrina (EPI).
Clasificación de los fármacos simpaticomiméticos
Las catecolaminas y los fármacos simpaticomiméticos se
clasifican como simpaticomiméticos de acción directa, de acción
indirecta o de acción mixta. Los fármacos simpaticomiméticos de acción
directa actúan directamente sobre uno o más receptores adrenérgicos.
Los fármacos de acción indirecta aumentan la
disponibilidad de la NE o la EPI para estimular los receptores adrenérgicos
mediante varios mecanismos:
- Al liberar o desplazar la NE de las várices nerviosas simpáticas.
- Al inhibir el transporte de NE a las neuronas simpáticas (p. ej., cocaína), lo que aumenta el tiempo de permanencia del transmisor en el receptor.
- Al bloquear las enzimas metabolizantes, MAO.
Los medicamentos que liberan NE de modo indirecto y también
activan directamente los receptores se denominan fármacos simpaticomiméticos
de acción mixta. Una característica de los fármacos simpaticomiméticos de
acción directa es que sus respuestas no se reducen con el tratamiento previo
con reserpina o guanetidina, que reducen la NE de las neuronas simpáticas.
Los factores importantes en la respuesta de
cualquier célula u órgano a las aminas simpaticomiméticas son la densidad y la
proporción relativa de los receptores adrenérgicos α y β. El
músculo
liso de los vasos sanguíneos
que suministran los músculos
esqueléticos
tiene ambos receptores, β2 y α;
la activación de
los receptores β2 causa vasodilatación, y
la estimulación de
los receptores α constriñe estos vasos. Las concentraciones fisiológicas
de EPI causan vasodilatación
principalmente.
La respuesta final de un órgano
blanco a las aminas simpaticomiméticas viene dictada no sólo por los efectos directos de dichos agentes, sino también por
los ajustes homeostáticos
reflejos del organismo. Uno de los efectos más llamativos de muchas aminas simpaticomiméticas
es el aumento de la presión
sanguínea
arterial, provocado por la estimulación de receptores adrenérgicos α vasculares. Esta estimulación
provoca reflejos
compensatorios mediados
por el sistema barorreceptor carotídeo-aórtico.
Como consecuencia, disminuye el tono simpático y se potencia el tono vagal; cada una de estas respuestas
lleva a la desaceleración de
la frecuencia cardiaca. Por el contrario, cuando un fármaco
(p. ej., un agonista β2) disminuye la presión
sanguínea
media en los mecanorreceptores del seno carotídeo y el arco aórtico, el reflejo barorreceptor actúa para restablecer la presión reduciendo el flujo parasimpático (vagal) del CNS que va al corazón, y aumentando el flujo simpático al corazón y
los vasos. El efecto del reflejo barorreceptor es de especial importancia para
los medicamentos que tienen poca capacidad para activar los receptores β directamente.
En enfermedades tales como
la aterosclerosis, que pueden alterar los mecanismos barorreceptores, los
efectos de los fármacos
simpaticomiméticos
pueden aumentar.
Concepto del falso transmisor: Posible explicación de algunos efectos de los
inhibidores de la MAO.
- las aminas de acción indirecta se captan en las terminaciones nerviosas adrenérgicas.
- Las feniletilaminas que carecen de grupo hidroxilo B se retienen mal en estos sitios, pero las hidroxiladas son compuestos que se hidroxilan en la vesícula por la DBH si permanecen largo tiempo.
- Estas sustancias pueden generar disminución del contenido de noradrenalina en sitios fundamentales.
- Cuando se estimula el nervio se libera por exocitosis el contenido. Si estas vesículas contienen feniletilaminas, que son menos potentes que la noradrenalina, disminuirá la activación de los receptores adrenergicos a y B postsinápticos.
- Las feniletaminas se sintetizan en el tubo digestivo por la descarboxilasa de tirosina bacteriana.
- La tiramina formada se desamina en el tubo digestivo e hígado, y la amina no llega a la circulación
- Cuando se administra un inhibidor de MAO, la tiramina se puede absorber y transportarse hacia las terminaciones nerviosas adrenergicas, sitios en lo que se impide de nuevo su catabolismo, a causa de la inhibición de MAO.
- Por eso, se B-hidroxila en octopamina y así se almacena en las vesículas.
- Como consecuencia, la noradrenalina se desplaza de manera gradual y la estimulación de la terminación nerviosa da como resultado descarga de una cantidad pequeña de noradrenalina, junto con una fracción de la octopamina.
- Esta última tiene una pequeña capacidad para activar a los receptores adrenergicos a o B.
- Por tanto, la administración de inhibidores de MAO produce un trastorno funcional paralelo de la transmisión simpática.
- /Cuando se inhibe MAO GI la tiramina se absorbe con rapidez y llega a la circulación general, por lo que ocurre una descarga masiva de noradrenalina.
Epinefrina
La epinefrina (adrenalina) es un potente estimulante de los receptores adrenérgicos α y β, y sus efectos sobre los órganos blanco son, por tanto, complejos. La mayoría de las respuestas enumeradas en la tabla 8-1 se observan después de una inyección de EPI, aunque la aparición de sudoración, piloerección y midriasis depende del estado fisiológico del sujeto. Particularmente prominentes son las acciones sobre el corazón y sobre los músculos vasculares y otros músculos lisos.
Acciones en sistemas de órganos
Efectos en la presión arterial. La epinefrina es uno de los medicamentos vasopresores más potentes conocidos. Si se administra en forma rápida una dosis farmacológica por vía intravenosa, ocasiona un efecto característico sobre la presión arterial, que aumenta rápidamente a un máximo proporcional a la dosis.
El
mecanismo de aumento de la presión arterial debido a la EPI se debe a
una tríada de efectos:
- Estimulación miocárdica directa que aumenta la fuerza de la contracción ventricular (acción inotrópica positiva).
- Aumento de la frecuencia cardiaca (acción cronotrópica positiva).
- Vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en los vasos de resistencia precapilar de la piel, la mucosa y el riñón, junto con una intensa constricción de las venas.
Efectos vasculares. En la
vasculatura, la EPI actúa principalmente sobre las arteriolas
más pequeñas y los esfínteres precapilares, aunque las grandes venas y arterias
también responden a ella.
- La EPI inyectada disminuye notablemente el flujo sanguíneo cutáneo, constriñendo los vasos precapilares y las venillas.
- El flujo de sangre a los músculos esqueléticos aumenta con las dosis terapéuticas en los humanos.
- El efecto de la EPI en la circulación cerebral se relaciona con la presión arterial sistémica.
- En las dosis terapéuticas habituales, el fármaco tiene una acción constrictora relativamente pequeña sobre las arteriolas cerebrales.
De hecho, los mecanismos autorreguladores tienden a
limitar el aumento del flujo sanguíneo cerebral causado por el
aumento de la presión arterial.
El flujo sanguíneo coronario se mejora mediante la EPI o con la
estimulación simpática cardiaca en
condiciones fisiológicas. El aumento del
flujo, que se produce incluso con dosis que no aumentan la presión arterial aórtica, es el resultado de
dos factores. El primero es el aumento de la duración relativa de la diástole, a frecuencias
cardiacas más altas. El aumento del flujo durante la diástole se potencia aún más si la EPI incrementa la presión arterial aórtica; como consecuencia, se
puede aumentar el flujo coronario total. El segundo factor es un efecto dilatador
metabólico que resulta del aumento de la fuerza de la
contracción y del consumo de O2 del miocardio, debido a los
efectos directos de la EPI en los miocitos cardiacos.
Efectos en el corazón. La epinefrina es un
poderoso estimulante cardiaco. Actúa directamente sobre los receptores β1 predominantes en el miocardio y en las células del marcapasos y los tejidos conductores.
- Aumenta la FC y se trastorna el ritmo.
- La sístole es más breve y poderosa. Se fomenta el gasto y el trabajo cardiaco con consumo de 02.
- Disminuye la eficacia cardiaca (trabajo efectuado en relación con consumo de oxigeno)
- Aumento más rápido de la tensión isométrica.
- Mayor rapidez de relajación
- Menor tiempo para alcanzar la tensión máxima
- Mayor excitabilidad,
- Mayor frecuencia en el latido espontáneo e inducción de automatismo.
- La activación de los receptores B incrementan la rapidez de relajación del músculo ventricular.
- Se incrementa la amplitud del potencial de acción y la tasa máxima de despolarización.
- Se presenta un cambio en la localización del marcapasos.
- Incrementa el potencial de membrana y mejor la conducción por las fibras de Purkinje.
- Acorta el periodo refractario del un nudo AV
- Junto con estimulación colinergica causan arritmias.
- Los antagonistas de los receptores B como propranolol, antagonizan la acción de la adrenalina para intensificar el automatismo cardiaco.
- Disminuye la amplitud de la onda T en el ECG y cambios en el segmento S-T.
- Puede causar muerte celular miocárdica.
Efectos en los músculos lisos: En general, la EPI
relaja el músculo liso GI debido a la activación de los receptores α y β.
- El tono intestinal y la frecuencia y amplitud de las contracciones espontáneas se reducen.
- El estómago generalmente está relajado y los esfínteres pilórico e ileocecal están contraídos, pero estos efectos dependen del tono preexistente del músculo.
- Si el tono ya es alto, la EPI causa relajación; si es bajo, contracción.
- Las respuestas del músculo uterino a la EPI varían según la especie, la fase del ciclo sexual, el estado de gestación y la dosis administrada.
- Durante el último mes de embarazo y al momento del parto, la EPI inhibe el tono y las contracciones uterinas.
Efectos respiratorios. La epinefrina tiene una
poderosa acción broncodilatadora, más
evidente cuando el músculo
bronquial se contrae debido a una enfermedad, como en el asma bronquial, o en
respuesta a fármacos
o varios autacoides.
Efectos metabólicos. Incrementa las concentraciones de glucosa y
lactato en sangre.
- Se inhibe la secreción de insulina por receptores a2 y se intensifica por receptores B2.
- El efecto predominante es de inhibición.
- Se intensifica la secreción de glucagon por receptores B de las células a.
- Disminuye la captación de glucosa por los tejidos periféricos.
- Estimula la glucogenólisis por receptores B.
- Aumenta la concentración de AGL en sangre por receptores B en adipositos. Activa la lipasa de las TAG.
- El metabolismo aumenta de 20-30% del consumo de oxigeno
- Reduce el volumen plasmático circulante por perdida de líquido libre de proteínas por lo que incrementa las concentraciones eritrocíticas y plasmáticas de proteínas.
- Aumenta el número de polimorfonucleares por receptores B.
- Favorece la fibrinólisis.
- Estimula la producción de lágrimas y secreción mucosa escasa de glándulas salivales.
- Disminuye la presión intraocular por disminución de producción de humor acuoso.
- Facilita la transmisión neuromuscular.
- Aumenta el temblor fisiológico por descarga de husos musculares por receptor B.
- Favorece una disminución de K+ plasmático porque estimula su captación a las células por B2.
- La epinefrina no es efectiva tras la administración oral, porque se conjuga y se oxida rápidamente en la mucosa gastrointestinal y en el hígado.
- La absorción de los tejidos subcutáneos se produce de forma más o menos lenta debido a la vasoconstricción local. La absorción es más rápida después de la inyección intramuscular. En emergencias, puede ser necesario administrar la EPI por vía intravenosa
- La absorción es más rápida después de la inyección intramuscular. En emergencias, puede ser necesario administrar la EPI por vía intravenosa.
- La epinefrina está disponible en una variedad de formulaciones diseñadas para diferentes indicaciones clínicas y vías de administración, incluida la autoadministración de reacciones anafilácticas.
- La EPI es inestable en solución alcalina; cuando se expone al aire o a la luz se torna rosada por oxidación hasta la forma de adrenocromo y luego se vuelve marrón por la formación de polímeros. La EPI inyectable está disponible en soluciones de 1, 0.5 y 0.1 mg/mL.
- Una dosis subcutánea varía de 0.3 a 0.5 mg. La vía intravenosa se usa con precaución si es imperativo un efecto inmediato y confiable.
- Si la solución se administra en vena, debe diluirse adecuadamente e inyectarse muy despacio. La dosis rara vez llega a 0.25 mg, excepto en caso de paro cardiaco, cuando se pueden requerir
- Aparece cantidades pequeñas en la orina
La epinefrina puede causar inquietud, dolor de cabeza pulsante, temblor
y palpitaciones.
Los efectos disminuyen rápidamente con descanso,
tranquilidad, reposo horizontal y consuelo.
El
uso de dosis grandes o una inyección intravenosa rápida y accidental de EPI puede provocar una hemorragia
cerebral, por el aumento brusco de la presión arterial.
Usos terapéuticos
Un uso importante de las EPI es proporcionar alivio rápido y de emergencia, en caso de reacciones de hipersensibilidad,
incluida la anafilaxis, a fármacos y otros alérgenos.
La norepinefrina (levarterenol, l-noradrenalina, l-β-[3,4-dihidroxifenil]-α-aminoetanol) es un importante mediador químico liberado por los nervios simpáticos posganglionares de
los mamíferos. La NE constituye entre 10 y 20% del contenido
de catecolaminas de la médula suprarrenal humana y
hasta 97% en algunas feocromocitomas, que pueden no expresar la enzima
feniletanolamina-N-metiltransferasa. Junto con la adrenalina es
un equipotente para estimular los receptores B1. Es un agonista a nivel de
receptores a y tiene poca acción en B2.
Propiedades farmacológicas
Las acciones farmacológicas
de la NE y la EPI se comparan en la tabla, Ellos son aproximadamente
equipotentes en la estimulación de los receptores β1. La NE es un agonista α potente y tiene una acción relativamente pequeña
sobre los receptores β2; sin embargo, es algo menos potente que la EPI en los
receptores de la mayoría
de los órganos.
- Incrementa las presiones sistólica y diastólica y la presión diferencial.
- El gasto cardiaco persiste sin cambios y se incrementa la resistencia periférica total.
- Disminuye la FC, y se incrementa el volumen por contracción.
- La resistencia vascular periférica aumenta y se reduce el flujo sanguíneo hacia riñón.
- Genera constricción de vasos sanguíneos mesentéricos. Y reduce los flujos sanguíneos esplácnico y hepático.
- Aumenta el flujo coronario
- Sus dosis pequeñas no causan vasodilatación ni disminuyen la presión arterial.
Otros efectos. Causa
hiperglucemia solo si se dan grandes dosis. No es tan eficaz como la
adrenalina.
Absorción, biotransformación y excreción. Ineficaz por vía oral. Se absorbe mal en
sitio de inyección subcutánea. Se
encuentra en cantidades pequeñas en la orina.
Toxicidad, efectos adversos, aplicaciones. Efectos indeseables semejantes a la adrenalina.
Hay mayor aumento de PA
disminución de flujo sanguíneo hacia riñón e intestino. Sirve para tratar presión arterial
baja.
La
dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (tabla 12-1) es el precursor metabólico inmediato de la NE y la EPI; es un neurotransmisor
central de particular importancia en la regulación del
movimiento. La DA es un sustrato para ambos, MAO y COMT, y por tanto no es
efectivo cuando se administra por vía oral.
Los efectos
cardiovasculares de la DA están mediados por varios tipos distintos de receptores que varían
en su afinidad.
- A bajas concentraciones, la interacción primaria de la DA es con los receptores vasculares D1, especialmente en los lechos renal, mesentérico y coronario.
- El aumento de la producción de cAMP en las células tubulares proximales y en la parte medular de la rama gruesa ascendente del asa de Henle inhibe el intercambiador Na+-H+ y la bomba Na+, K+-ATPasa.
- Las acciones tubulares renales de la DA que causan natriuresis se pueden ver aumentadas por el incremento en el flujo sanguíneo renal y el peque.o aumento en la tasa de filtración glomerular que sigue a su administración.
- Como consecuencia, la DA tiene efectos farmacológicos apropiados en el tratamiento de estados de bajo gasto cardiaco asociados con la función renal comprometida, como la insuficiencia cardiaca congestiva grave.
- A concentraciones más altas, la DA ejerce un efecto inotrópico positivo sobre el miocardio, actuando sobre los receptores adrenérgicos β1.
- La DA también causa la liberación de la NE de las terminaciones nerviosas, lo que contribuye a sus efectos sobre el corazón.
Aunque hay receptores
específicos
de DA en el CNS, la DA inyectada por lo común no tiene efectos centrales, porque no cruza fácilmente
la barrera hematoencefálica.
La dopamina se usa en el
tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca grave, especialmente en
pacientes con oliguria y resistencia vascular periférica
baja o normal.
El hidrocloruro de dopamina se usa sólo por vía intravenosa, preferiblemente en una
vena grande para prevenir la infiltración
perivascular; la extravasación puede causar necrosis y esfacelo del
tejido vecino.
El medicamento se administra a una velocidad de 2-5 μg/kg por minuto; esta velocidad se
puede aumentar gradualmente hasta 20-50 μg/kg por minuto, o más, según lo dicte la situación clínica.
La reducción del flujo de orina, la taquicardia o el desarrollo de
arritmias pueden ser indicaciones para reducir o finalizar la infusión. La duración de la acción de la DA es breve y, por tanto, la velocidad de administración puede usarse para controlar la intensidad del efecto.
Se
utiliza en la IC congestiva grave.
- Mejora el tratamiento de choques cadiógeno y séptico.
- El clorhidrato de dopamina se administra sólo por vía intravenosa.
- Productos similares como fenoldopam es un vasodilatador que se usa para controlar la hipertensión grave. Es agonista de los receptores dopamínicos periféricos D1 y muestra afinidad por receptores adrenergicos a2. No posee afinidad por D2 ni a1 o B. se absorbe menos del 6%. Su semivida es de 10 min. RA: cefalea, hiperemia facial, mareo y taquicardia o bradicardia.
- La dopezamina o dopacard es un análogo sintético similar a dopamina con actividad de receptor D1 y D2 y B2, incrementa el volumen sistólico. Taquicardia. Inhibe la captación de catecolaminas.
Agonistas de los receptores adrenérgicos β
Los agonistas de los
receptores adrenérgicos
β desempeñan
un papel principal sólo
en el tratamiento de la broncoconstricción en pacientes con asma (obstrucción reversible de las vías
respiratorias) o la COPD. Los usos menores incluyen el manejo del trabajo de parto
prematuro, el tratamiento del bloqueo cardiaco completo en estado de choque, el
tratamiento a corto plazo de la descompensación cardíaca después de cirugía y en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva
o infarto de miocardio.
Al rededor del hasta
40% de los receptores β
en el corazón humano son receptores β2, cuya activación también puede causar estimulación
cardiaca. Una segunda estrategia que ha aumentado la utilidad de varios
agonistas selectivos
de β2 en el tratamiento del asma y la COPD ha sido una modificación estructural que da como resultado tasas más bajas de metabolismo y biodisponibilidad oral mejorada.
Una
estrategia final para mejorar la activación
preferencial de los receptores β2 pulmonares es la administración por inhalación de
peque.as dosis del fármaco, en forma de aerosol.
La administración de agonistas del receptor β por aerosol usualmente
conduce a una respuesta terapéutica muy rápida, por lo general en minutos, aunque algunos
agonistas tales como el salmeterol tienen
un inicio de acción retardado.
El albuterol es un agonista selectivo del receptor β2 con propiedades farmacológicas e indicaciones terapéuticas similares a las de la terbutalina.
Se puede administrar por inhalación o por vía oral para el alivio sintomático del broncoespasmo.
Cuando se administra por inhalación, produce una broncodilatación significativa en 15 minutos y los efectos persisten durante 3-4 h.
Agonistas adrenérgicos β2 de acción prolongada (LABA)
Salmeterol
Mecanismo de acción: El salmeterol es un agonista selectivo β2 lipofílico con una duración de acción prolongada (>12 h) y una selectividad para los receptores β2 aproximadamente 50 veces mayor que la del albuterol. El salmeterol proporciona alivio sintomático y mejora la función pulmonar y la calidad de vida en pacientes con COPD.
Los agonistas adrenérgicos β2 de acción muy prolongada se han desarrollado principalmente para tratar la COPD. Estos medicamentos no se recomiendan para tratar el asma.
Los principales efectos de varios medicamentos simpaticomiméticos se deben a la activación de los receptores adrenérgicos α en el músculo liso vascular. Como resultado, aumenta la resistencia vascular periférica y se mantiene o eleva la presión arterial. La utilidad clínica de estos medicamentos se limita al tratamiento de algunos pacientes con hipotensión, incluida hipotensión ortostática o choque.
Los agonistas adrenérgicos selectivos α2 se usan principalmente para el tratamiento de la hipertensión sistémica. Su eficacia como agentes antihipertensivos es algo sorprendente, porque muchos vasos sanguíneos contienen receptores adrenérgicos α2 postsinápticos que promueven la vasoconstricción. La clonidina, un agonista α2 que se desarrolló como un vasoconstrictor descongestivo nasal, disminuye la presión sanguínea activando los receptores α2 en el CNS, suprimiendo así el flujo simpático del cerebro.
Los agonistas α2 también reducen la presión intraocular, al disminuir la producción de humor acuoso. Dos derivados de la clonidina, la apraclonidina y la brimonidina, aplicados en el ojo tópicamente, disminuyen la presión intraocular, con poco o ningún efecto sobre la presión arterial sistémica.
La farmacología de los antagonistas de los receptores adrenérgicos, medicamentos que inhiben la interacción de la NE, epinefrina y otros fármacos simpaticomiméticos con receptores α y β. La mayoría de estos agentes son antagonistas competitivos; una excepción importante es la fenoxibenzamina, un antagonista irreversible que se une de forma covalente a los receptores α.
Es posible interferir selectivamente con las respuestas que resultan de la estimulación del sistema nervioso simpático. La selectividad es relativa, no absoluta. No obstante, los antagonistas selectivos de los receptores β1 bloquean la mayoría de las acciones de epinefrina y NE en el corazón, mientras que tienen menos efecto sobre los receptores
β2 en el músculo liso bronquial y no tienen efecto sobre las respuestas mediadas por los receptores α1 o α2.
Algunos de los efectos clínicos más importantes observados de los antagonistas del receptor α están en el sistema cardiovascular. Las acciones tanto en el CNS como en la periferia están involucradas; el resultado depende del estado cardiovascular del paciente en el momento de la administración del fármaco y de la selectividad relativa del agente para los receptores α1 y α2.
Propiedades farmacológicas generales
Antagonistas de los receptores adrenérgicos α2
Antagonistas de los receptores adrenérgicos β
Propiedades farmacológicas
El bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 inhibe la vasoconstricción inducida por las catecolaminas endógenas; la vasodilatación puede ocurrir en ambos: vasos y venas de resistencia arteriolar. El resultado es una caída en la presión sanguínea debido a la disminución de la resistencia periférica.
La activación de los receptores α2 presinápticos inhibe la liberación de la NE y otros cotransmisores de las terminaciones nerviosas simpáticas periféricas.
La activación de los receptores α2 en la región pontomedular del CNS inhibe la actividad del sistema nervioso simpático y conduce a una disminución de la presión sanguínea; estos receptores son un sitio de acción para medicamentos como la clonidina.
Los antagonistas competitivos de los receptores adrenérgicos β, o bloqueadores β, han recibido una atención clínica enorme debido a su eficacia en el tratamiento de la hipertensión, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca congestiva y ciertas arritmias.
La infinidad de antagonistas β se puede distinguir por las siguientes propiedades:
- Afinidad relativa por los receptores β1 y β2.
- Actividad simpaticomimética intrínseca.
- Bloqueo de receptores α.
- Diferencias en la solubilidad de los lípidos (penetración del CNS).
- Capacidad para inducir vasodilatación.
- Parámetros farmacocinéticos.
Las propiedades farmacológicas de los antagonistas de los receptores β pueden deducirse, y explicarse en gran parte, a partir del conocimiento de las respuestas provocadas por los receptores en los diversos tejidos y la actividad de los nervios simpáticos que inervan estos tejidos.
Por ejemplo, el bloqueo de los receptores β tiene un efecto relativamente pequeño en el corazón normal de un individuo en reposo, pero tiene efectos profundos cuando el control simpático del corazón es dominante, como ocurre durante el ejercicio o el estrés.
- Los antagonistas de los receptores adrenérgicos β se clasifican en sin selectividad por subtipo (“primera generación”).
- Con selectividad por β1 (“segunda generación”).
- Sin selectividad por subtipo o con ella, pero con acciones cardiovasculares adicionales (“tercera generación”).
Sistema cardiovascular. Los principales efectos terapéuticos de los antagonistas de los receptores β están en el sistema cardiovascular. Es importante distinguir entre los efectos que se presentan en sujetos normales y los que se identifican en sujetos con enfermedades cardiovasculares como la hipertensión o la isquemia miocárdica.
- Los antagonistas de los receptores β ralentizan la frecuencia cardiaca y disminuyen la contractilidad miocárdica, si hay estímulos simpáticos para antagonizar.
- Durante el ejercicio o el estrés, los antagonista de los receptores β atenúan el aumento previsto de la frecuencia cardiaca.
- La administración a corto plazo de antagonistas de los receptores β disminuye el gasto cardiaco.
- El uso a largo plazo de antagonistas β, la resistencia periférica total vuelve a los valores iniciales o disminuye en pacientes con hipertensión.
- Los antagonistas de los receptores β tienen efectos significativos sobre el ritmo y el automatismo cardiacos.
- Los receptores β1, los receptores β2 probablemente también regulen la frecuencia cardiaca en humano los receptores β3 también se han identificado en el tejido normal del miocardio.
Actividad antihipertensiva. En términos generales, los antagonistas de los receptores β no reducen la presión sanguínea en pacientes con presión arterial normal. Sin embargo, estos medicamentos reducen la presión sanguínea en pacientes con hipertensión, pero los mecanismos responsables de este importante efecto clínico no se conocen por completo. La liberación de renina desde las células yuxtaglomerulares es estimulada por el sistema nervioso simpático por medio de los receptores β1, y este efecto es bloqueado por los antagonistas de los receptores β.
Sistema pulmonar. Los antagonistas de los receptores β no selectivos, como el propranolol, bloquean los receptores β2 en el músculo liso bronquial.
Esto, por lo general, tiene poco efecto sobre la función pulmonar en individuos normales. Sin embargo, en pacientes con COPD, dicho bloqueo puede llevar a una broncoconstricción potencialmente mortal. Aunque los antagonistas con selectividad por β1 o aquellos con actividad simpaticomimética intrínseca tienen menor capacidad que el propranolol para aumentar la resistencia de las vías respiratorias en pacientes con asma, deben usarse sólo con gran precaución, si es que se usan, en pacientes con enfermedades broncoespásticas.
Los diversos antagonistas de los receptores β usados para el tratamiento de la hipertensión y la angina parecen tener eficacias similares.
Los antagonistas con selectividad por β1 son preferibles en pacientes con broncoespasmo, diabetes, enfermedad vascular periférica o fenómeno de Raynaud.
Los antagonistas β de tercera generación pueden ofrecer ventajas terapéuticas, al bloquear los receptores α1 o estimular los receptores β2, mejorar la producción de NO, bloquear la entrada de Ca2+, abrir canales de K+ o poseer propiedades antioxidantes.
El propranolol: interactúa con los receptores β1 y β2 con igual afinidad, carece de actividad simpaticomimética intrínseca y no bloquea los receptores α.
Es altamente lipofílico y se absorbe casi por completo tras la administración oral, ingresa con facilidad al CNS. Aproximadamente 90% del fármaco en la circulación se une a proteínas plasmáticas. Se metaboliza ampliamente y la mayoría de los metabolitos aparecen en la orina.
Antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos β1
Atenolol: es un antagonista que muestra selectividad por β1, desprovisto de actividad intrínseca simpaticomimética y actividad estabilizadora de membrana. El atenolol es muy hidrófilo y parece penetrar el CNS sólo en forma limitada. El fármaco se acumula en pacientes con insuficiencia renal y la dosis se debe ajustar para los pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es inferior a 35 mL/min.
El atenolol se puede usar para tratar la hipertensión, la enfermedad coronaria, las arritmias y la angina de pecho, y para tratar o reducir el riesgo de complicaciones cardiacas luego de un infarto de miocardio.
El esmolol: es un antagonista selectivo β1 cuya acción comienza de manera rápida pero dura muy poco tiempo. Tiene poca o ninguna actividad simpaticomimética intrínseca y carece de acciones estabilizadoras de membrana. El esmolol se administra por vía intravenosa y se usa cuando se desea un bloqueo β de corta duración, o en pacientes enfermos críticos en los que efectos adversos como bradicardia, insuficiencia cardiaca o hipotensión pueden requerir una retirada rápida del fármaco. Es un agente antiarrítmico de clase II.
El esmolol se administra por inyección intravenosa lenta. Debido a que el esmolol se usa en situaciones urgentes donde se justifica el inicio inmediato del bloqueo β, lo típico es administrar una dosis de carga parcial (500 μg/kg durante 1 min), seguida de una infusión continua del medicamento (dosis de mantenimiento de 50 μg/kg/min durante 4 min).
El esmolol se usa comúnmente en los pacientes durante la cirugía, para prevenir o tratar la taquicardia, y en el tratamiento de la taquicardia supraventricular.
Bisoprolol: es un antagonista de los receptores β1 altamente selectivo, que carece de actividad simpaticomimética intrínseca o estabilizadora de la membrana. En términos generales, el bisoprolol es bien tolerado; los efectos secundarios incluyen mareos, bradicardia, hipotensión y fatiga.
El bisoprolol se absorbe bien después de la administración oral, con una biodisponibilidad de alrededor de 90%. Se elimina por excreción renal (50%) y en el metabolismo hepático a metabolitos farmacológicamente inactivos (50%).
El bisoprolol tiene una t1/2 en plasma de aproximadamente 11-17 h. El bisoprolol se puede considerar una opción de tratamiento estándar cuando se selecciona un betabloqueador para su uso en combinación con ACEI y diuréticos, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable de moderada a grave y en el tratamiento de la hipertensión.
Antagonistas de los receptores adrenérgicos β con efectos cardiovasculares adicionales (betabloqueadores de “tercera generación”)
En adición a los clásicos antagonistas selectivos de los receptores adrenérgicos β1 y de los no selectivos, existen fármacos que poseen acciones vasodilatadoras.
Estos efectos se producen a través de una variedad de mecanismos, entre los cuales se incluyen los siguientes:
- Bloqueo de los receptores adrenérgicos α1 (labetalol, carvedilol bucindolol, bevantolol, nipradilol).
- Aumento de la producción de NO (celiprolol, nebivolol, carteolol, bopindolol, nipradolol).
- Propiedades del agonista β2 (celiprolol, carteolol, bopindolol).
- Bloqueo de entrada del Ca2+ (carvedilol, betaxolol, bevantolol).
- Apertura de canales de K+ (tilisolol).
- Acción antioxidante (carvedilol).
Excelente información 👍 Ayuda mucho y está muy bien explicado, gracias por la información 😌
ResponderEliminarBuena información gracias por la ayuda 👍👍
ResponderEliminarmuy buena informacion
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