Farmacoterapia de la epilepsia
Epilepsia y terapia antiepileptica.
Las epilepsias son trastornos comunes y frecuentemente
devastadores, que afectan a cerca de 2.5 millones de personas solo en Estados
Unidos. Se han identificado mas de 40 formas distintas de epilepsia. A menudo las convulsiones causan un deterioro transitorio
de la conciencia, provocan riesgos a la integridad física del individuo, y
suelen afectar el acceso a la educación y el empleo. La terapia actual es sintomática: los ASD disponibles inhiben las convulsiones; no hay profilaxis ni
cura efectiva disponible.
Los mecanismos de acción de los ASD se agrupan en las
siguientes categorías principales:
- Modulación de los canales de cationes (Na+, K+, Ca2+). Esto puede incluir la prolongación del estado inactivado de los canales de Na+ regulados por voltaje, la modulación positiva de los canales de K+ y la inhibicion de los canales de Ca2+.
- Mejora de la neurotransmisin de GABA a traves de acciones sobre los receptores de GABAA, la modulación del metabolismo de GABA y la inhibición de la recaptacion de GABA en la terminal sinaptica.
- Modulación de la liberación sintética a través de acciones sobre la proteína vesicular sinaptica SV2A, o canales Ca2+ que contienen la subunidad α2δ.
- Disminución de la excitación sintética mediada por receptores ionotrópicos de glutamato (p. ej., receptores AMPA).
Los neurotransmisores que median la mayor parte de la transmisión sináptica en el cerebro de los mamíferos son los aminoácidos, siendo GABA y glutamato los principales neurotransmisores inhibidores y excitadores, respectivamente.
El
termino convulsión se refiere a una alteración transitoria de la
conducta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de
poblaciones de neuronas cerebrales.
El termino epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica
e impredecible de convulsiones. Las convulsiones pueden ser provocadas (es
decir, por agentes químicos o estimulación eléctrica) o no provocadas.
Aunque los agentes en uso clínico actual inhiben las convulsiones, no hay certeza sobre si alguno de ellos previene el desarrollo de la epilepsia (epileptogénesis).
Desde una perspectiva de red, las convulsiones surgen de circuitos corticales, talamocorticales, límbicos, o incluso del tronco del encéfalo.
Las manifestaciones conductuales de una convulsión están determinadas por las funciones que normalmente atiende la región del cerebro en la que se produce el ataque. Por ejemplo, una convulsión que involucra la corteza motora se asocia con sacudidas rítmicas de la parte del cuerpo controlada por esta región de la corteza.
Las manifestaciones conductuales de una convulsión están determinadas por las funciones que normalmente atiende la región del cerebro en la que se produce el ataque. Las convulsiones focales también pueden estar asociadas con alteraciones de la conciencia.
La mayoría de estas crisis focales se originan en el lóbulo temporal. Actualmente, las convulsiones generalizadas con participación del sistema motor se distinguen de aquellas que carecen de implicación motora.
Se han identificado más de 50 síndromes distintos de epilepsia, y se han categorizado como epilepsias focales versus generalizadas. Las epilepsias focales pueden consistir en cualquiera de los tipos de crisis focales y representan aproximadamente 60% de todas las epilepsias. Comúnmente, la etiología consiste en una lesión cortical, como un tumor, una malformación del desarrollo, o un daño debido a un traumatismo o accidente cerebrovascular.
La epilepsia generalizada más común se conoce como epilepsia mioclónica juvenil (JME, juvenile myoclonic epilepsy), que representa alrededor de 10% de todos los síndromes de epilepsia.
Epilepsias focales
Hace más de un siglo, John Hughlings Jackson, el padre de los conceptos modernos de la epilepsia, propuso que las convulsiones eran causadas por “descargas ocasionales, repentinas, excesivas, rápidas y locales de materia gris”, y que se producía una convulsión generalizada cuando el tejido cerebral normal era invadido por la actividad convulsiva iniciada en el foco anormal. Esta perspicaz propuesta proporcionó un marco para pensar sobre los mecanismos de la epilepsia focal.
Los
estudios farmacologicos revelaron que los antagonistas del receptor GABAA,
o los agonistas de los diferentes subtipos de receptores de glutamato (NMDA,
AMPA o acido kainico), desencadenan convulsiones en animales experimentales in
vivo. Por el contrario, los agentes farmacologicos que mejoran la
inhibicion sináptica mediada por GABA suprimen las convulsiones en diversas
modalidades. Los antagonistas del receptor de glutamato tambien inhiben las
convulsiones en diversos modelos, que incluyen ataques provocados por
electrochoque y convulsivos quimicos (p. ej., pentilenetetrazol).
La carbamazepina, la lamotrigina, la fenitoína, la lacosamida y el valproato inhiben el disparo de alta frecuencia en concentraciones conocidas por ser efectivas para limitar las convulsiones en humanos (Rogawski y Löscher, 2004). Se cree que la inhibición de la descarga de alta frecuencia está mediada por la reducción de la capacidad de los canales de Na+ para recuperarse de la inactivación.
El razonamiento es el siguiente:
- La apertura provocada por la despolarización de los canales de Na+ en la membrana axonal de una neurona es necesaria para un potencial de acción.
- Después de abrirse, los canales se cierran espontáneamente, un proceso denominado inactivación.
- Se cree que este periodo de inactivación causa el periodo refractario: un breve periodo después de un potencial de acción, durante el cual no es posible evocar otro potencial de acción.
- Al recuperarse de la inactivación, los canales de Na+ están de nuevo preparados para participar en otro potencial de acción.
- La desactivación tiene poco o ningún efecto en la activación de baja frecuencia porque el disparo a una velocidad lenta permite que los canales de Na+ tengan tiempo suficiente para recuperarse de la inactivación.
- Reducir la tasa de recuperación de los canales de Na+ tras la inactivación podría limitar la capacidad de una neurona para disparar a altas frecuencias, un efecto que probablemente subyace a los efectos de carbamazepina, lamotrigina, lacosamida, fenitoína, topiramato, valproato y zonisamida contra las convulsiones focales.
Los conocimientos sobre los mecanismos de las convulsiones sugieren que la mejora de la inhibición sináptica mediada por GABA reduciría la excitabilidad neuronal y elevaría el umbral convulsivo.
Epilepsias de inicio generalizado: crisis de ausencia
La sorprendente sincronía en la apariencia de descargas generalizadas de convulsiones en áreas extensas de neocorteza condujo a la idea de que una estructura en el tálamo o tallo cerebral (el “centroencéfalo”) sincronizaba estas descargas convulsivas.
Los registros de electrodos en el EEG intracerebrales en humanos demostraron posteriormente la presencia de afectación talámica y neocortical en la descarga de pico y ondas de las crisis de ausencia.
Genética de las epilepsias
Las causas genéticas contribuyen a una gran diversidad de epilepsias humanas. Las causas genéticas son las únicas responsables de formas raras heredadas de manera autosómica dominante o autosómica recesiva.
Los determinantes genéticos también pueden contribuir a un cierto grado de riesgo para las epilepsias causadas por lesión de la corteza cerebral. Se conoce que mutaciones en más de 70 genes contribuyen a la epilepsia.
Fármacos anticonvulsivos: consideraciones generales
Historia del desarrollo de los fármacos anticonvulsivos (ASD)
El primer ASD fue el bromuro, que se usó a fines del siglo xix. El fenobarbital fue el primer agente orgánico sintético reconocido por tener actividad anticonvulsiva.
Aspectos terapéuticos
El ASD ideal suprimiría todas las convulsiones sin causar ningún efecto adverso. Desafortunadamente, los medicamentos utilizados en la actualidad no sólo no controlan la actividad convulsiva en más o menos un tercio de los pacientes, sino que frecuentemente causan efectos adversos no deseados que varían en intensidad desde la alteración mínima del CNS hasta la muerte por anemia aplásica o insuficiencia hepática.
Hidantoínas
Fenitoína
La fenitoína es efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico- clónicas, pero no para las crisis de ausencia. La fenitoína oral está indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, y para la prevención y el tratamiento de las crisis epilépticas que ocurren durante o después de la neurocirugía.
Efectos farmacológicos en el CNS
La fenitoína ejerce actividad anticonvulsiva sin causar depresión general del CNS. En dosis tóxicas, puede producir signos excitatorios y en niveles letales un tipo de rigidez de descerebración.
Mecanismo de acción
La fenitoína limita el disparo repetitivo de los potenciales de acción provocados por una despolarización sostenida de las neuronas de la médula espinal de los ratones mantenida in vitro. Este efecto está mediado por la desaceleración de la velocidad de recuperación de los canales de Na+ activados por voltaje tras la inactivación, una acción que es a la vez el voltaje (mayor efecto si la membrana se despolariza) y dependiente del uso.
ADME (absorción, distribución, metabolismo, eliminación) e interacciones farmacólogicas
La fenitoína está disponible en dos tipos de formulaciones orales que difieren en su farmacocinética: formas de liberación rápida y formas de liberación prolongada.
- Las vías de administración de oral a intramuscular (o viceversa), se recomiendan los ajustes apropiados de las dosis y el control del nivel de sangre.
- La fenitoína se une extensamente a las proteínas séricas (∼90%), principalmente a la albúmina.
- El metabolismo sigue una cinética de primer orden (hepatica).
- Excreción mediante la bilis.
Efectos adversos y toxicidad
Los efectos tóxicos de la fenitoína dependen de la vía de administración, la duración de la exposición y la dosis. Cuando la fosfenitoína, el profármaco soluble en agua, se administra por vía intravenosa a un ritmo excesivo en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son las arritmias cardiacas con o sin hipotensión, y la depresión del CNS. Aunque la toxicidad cardiaca ocurre con mayor frecuencia en pacientes mayores, y en aquellos con enfermedad cardiaca conocida, también puede desarrollarse en pacientes jóvenes y sanos. Debido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una administración rápida, la aplicación intravenosa no debe exceder los 50 mg/min en adultos.
La sobredosis oral aguda produce principalmente signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular; dosis altas se han asociado con marcada atrofia cerebelosa.
Usos terapéuticos
Epilepsia. La fenitoína es uno de los ASD más utilizados, es efectivo contra ataques epilepticos tónicos-clónicos focales y generalizados:
-Focales-a-bilaterales
-Tónico-clónicos.
-Tónico-clónicos de inicio desconocido (tónico-clónico).
Pero no contra crisis de ausencia generalizadas.
Otros usos.
Las neuralgias trigeminales y referidas ocasionalmente responden a la fenitoína, pero la carbamazepina puede ser preferible, uso de fenitoína en el tratamiento de las arritmias cardiacas.
Benzodiacepinas
Las benzodiacepinas se usan principalmente como fármacos sedantes y ansiolíticos. El presente análisis se limita a su uso en la terapia contra las epilepsias. Un gran número de benzodiacepinas tiene amplias propiedades anticonvulsivas.
El clonazepam está aprobado por la FDA, solo, o como un tratamiento adjunto, para el síndrome de Lennox-Gestaut, ataques acinéticos y mioclínicos. También puede beneficiar a los pacientes con crisis de ausencia que responden de forma inadecuada a las succinimidas.
- El clorazepato está aprobado como terapia adjunta para el tratamiento de las crisis focales
- El midazolam fue designado fármaco huérfano, como tratamiento de rescate ante las convulsiones en pacientes que requieren el control de episodios intermitentes de mayor actividad convulsiva.
- El diazepam y el lorazepam tienen papeles bien definidos en el manejo del estado epiléptico.
- El clobazam se utiliza en una variedad de fenotipos de convulsiones y está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gestaut en pacientes de 2 años o más.
Propiedades anticonvulsivas
Las benzodiacepinas, incluido el clonazepam, suprimen la propagación de las convulsiones ligeras y de las convulsiones generalizadas producidas por la estimulación de la amígdala, pero no eliminan la descarga anormal en el sitio de estimulación.
Mecanismo de acción
Los efectos anticonvulsivos de las benzodiacepinas resultan en gran parte de su capacidad para potenciar la inhibición sináptica mediada por GABA. En concentraciones terapéuticamente relevantes, las benzodiacepinas actúan en subconjuntos de receptores GABAA y aumentan la frecuencia, pero no la duración, de las aberturas en los canales de Cl activados por GABA.
Concentraciones plasmáticas del fármaco
Debido a que la tolerancia afecta la relación entre la concentración del fármaco y su efecto anticonvulsivo, las concentraciones plasmáticas de las benzodiacepinas tienen un valor limitado.
Usos terapéuticos
El clonazepam es útil en la terapia de las crisis de ausencia y de las convulsiones mioclónicas en los niños. Sin embargo, la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos usualmente se desarrolla después de 1-6 meses de administración, después de lo cual algunos pacientes ya no responderán a ninguna dosis de clonazepam.
La dosis inicial de este fármaco para adultos no debe exceder 1.5 mg por día, y para niños 0.01-0.03 mg/kg por día. La dosis máxima recomendada es de 20 mg por día para adultos y 0.2 mg/kg por día para niños. El clobazam se usa en una variedad de fenotipos de convulsiones y está aprobado por la FDA para el tratamiento del síndrome de Lennox-Gestaut en pacientes de 2 años o más.
La diazepam es un agente eficaz para el tratamiento del estado epiléptico, la duración efectiva de la acción de este agente soluble en lípidos se acorta por su rápida redistribución.
Efectos adversos
Los principales efectos secundarios de la terapia oral a largo plazo con clonazepam son somnolencia y letargo.
Otros efectos secundarios incluyen hipotonía, disartria y mareos. Las alteraciones del comportamiento, especialmente en los niños, pueden ser problemáticas; éstas incluyen agresión, hiperactividad, irritabilidad y dificultad para concentrarse.
Barbitúricos anticonvulsivos
Si bien la mayoría de los barbitúricos tienen propiedades anticonvulsivas, sólo algunos, como el fenobarbital, ejercen efectos antiepilépticos máximos a dosis inferiores a las que causan hipnosis. Este índice terapéutico determina la utilidad clínica de un barbitúrico como fármaco terapéutico anticonvulsivo.
Fenobarbital
El fenobarbital fue el primer agente efectivo anticonvulsivo orgánico. Tiene una toxicidad relativamente baja, es económico y sigue siendo uno de los fármacos anticonvulsivos más eficaces y ampliamente utilizados.
Mecanismo de acción
El mecanismo por el cual el fenobarbital inhibe las convulsiones probablemente implique la potenciación de la inhibición sináptica a través de una acción sobre el receptor GABAA.
Concentraciones de drogas plasmáticas
Durante el tratamiento a largo plazo en adultos, la concentración plasmática de fenobarbital promedia 10 μg/mL por dosis diaria de 1 mg/kg; en niños, el valor es 5-7 μg/mL por 1 mg/kg. La relación entre la concentración plasmática de fenobarbital y los efectos adversos varía con el desarrollo de la tolerancia. Concentraciones de más de 60 μg/ mL pueden estar asociadas a una intoxicación marcada en el individuo no tolerante.
Usos terapéuticos
El fenobarbital es un agente eficaz para:
- Convulsiones tónico-clónico generalizadas.
- Focal-a-bilateral tónico-clónicas.
- Tónico-clónicas de inicio desconocido (generalizada tónico-clónica) y focales.
- No es efectivo para crisis de ausencia.
Carbamazepina
La carbamazepina se considera un fármaco primario para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, focales-a-bilaterales tónico- clónicas, tónico clónicas de inicio desconocido (tónico-clónico generalizado) y focales. También se usa para el tratamiento de la neuralgia del trigémino.
Usos terapéuticos
La carbamazepina es útil en pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas, tanto focales como focales con estados de conciencia alterados.
La carbamazepina puede producir respuestas terapéuticas en pacientes con trastorno bipolar, incluidos algunos para quienes el carbonato de litio no es efectivo. Además, la carbamazepina tiene efectos antidiuréticos que a veces se asocian con mayores concentraciones de hormona antidiurética (ADH) en el plasma a través de mecanismos que no se entienden con claridad.
La carbamazepina es el principal agente para el tratamiento de las neuralgias del trigémino y el glosofaríngeo. También es efectivo para el dolor tipo relámpago (“tabético”) asociado con el desgaste corporal. La carbamazepina también se usa en el tratamiento de los trastornos afectivos bipolares.
Efectos adversos, interacciones medicamentosas y toxicidad
La intoxicación aguda con carbamazepina puede provocar estupor o coma, hiperirritabilidad, convulsiones y depresión respiratoria. La frecuencia de las convulsiones puede aumentar, especialmente con una sobredosis. Otros efectos adversos incluyen náuseas, vómitos, toxicidad hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitosis), y reacciones de hipersensibilidad.
Oxcarbazepina
La oxcarbazepina está aprobada por la FDA para monoterapia o terapia adjunta para ataques focales en adultos; como monoterapia para convulsiones focales en niños de 4 a 16 años; y como terapia complementaria en niños de 2 a 16 años.
Succinimidas
Etosuximida
La etosuximida es un agente primario para el tratamiento de las crisis de ausencia generalizada.
Otros fármacos anticonvulsivos
- Acetazolamida.
- Ezogabina.
- Felbamato.
- Gabapentina y pregabalina.
- Lacosamida.
- Lamotrigina.
- Levetiracetam y brivaracetam.
- Perampanel.
- Rufinamida.
- Estiripentol.
- Tiagabina.
- Topiramato.
- Valproato.
- Vigabatrina.
- Zonisamida.
Principios generales y elección de medicamentos para la terapia contra las epilepsias.
El diagnóstico precoz y el tratamiento de los trastornos convulsivos con un solo agente apropiado ofrecen la mejor perspectiva de lograr periodos prolongados sin crisis y sin riesgo de toxicidad.
Debe considerarse la relación costo/beneficio de la eficacia y los efectos adversos de un medicamento dado para determinar qué fármaco es óptimo para un paciente dado.
La primera decisión que se debe tomar es cuándo iniciar el tratamiento.
La dosificación inicial debe apuntar a un Cpss dentro de la porción inferior del rango asociado con la eficacia clínica para minimizar los efectos adversos relacionados con la dosis. La dosificación se incrementa a intervalos apropiados, según se requiera, para el control de las convulsiones o para limitar la toxicidad, con monitorización de las concentraciones de fármaco en plasma.
Si se produce una convulsión a pesar de los niveles óptimos de fármaco, el médico debe evaluar la presencia de posibles factores desencadenantes, como la falta de sueño, una enfermedad febril concurrente o medicamentos (p. ej., grandes cantidades de cafeína o medicamentos de venta libre que pueden disminuir el umbral de la convulsión).
Si se ha confirmado el cumplimiento pero las convulsiones persisten, sustituya por otro medicamento. A menos que los efectos adversos graves del fármaco indiquen lo contrario, siempre reduzca la dosis gradualmente para minimizar el riesgo de recurrencia de las convulsiones.
Duración de la terapia
Una vez iniciados, los tratamientos con ASD se continúan normalmente durante al menos dos años. Se debe considerar disminuir y discontinuar la terapia si el paciente está libre de ataques después de dos años; la reducción progresiva se debe hacer lentamente durante varios meses.
Convulsiones tónico-clónicas focales y focales-a-bilaterales
La eficacia y la toxicidad de la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína para el tratamiento de las convulsiones tónico-clónicas focales y secundariamente generalizadas en adultos se han examinado.
En general, la carbamazepina y la fenitoína son preferibles para el tratamiento de las convulsiones focales, pero el fenobarbital y el valproato también son eficaces.
Convulsiones mioclónicas
El valproato es el fármaco de elección para las crisis mioclónicas en el síndrome de JME, en el cual las convulsiones mioclónicas a menudo coexisten con convulsiones tónico-clónicas y de ausencia. El levetiracetam también ha demostrado eficacia como terapia adyuvante para las crisis mioclónicas generalizadas refractarias.
Convulsiones febriles
Entre 2 y 4% de los niños experimentan una convulsión asociada con una enfermedad febril; 25-33% de estos niños tendrá otra convulsión febril. Para los niños con alto riesgo de desarrollar convulsiones febriles recurrentes y epilepsia, el diazepam administrado rectalmente en el momento de la fiebre puede prevenir las convulsiones recurrentes y evitar los efectos secundarios de la terapia crónica.
Convulsiones en bebés y niños pequeños
Los espasmos infantiles con hipsarritmia (ondas lentas anormales interictales anormales de gran amplitud y picos asincrónicos multifocales en el EEG) son refractarios al ASD habitual.
La vigabatrina tiene la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de los espasmos infantiles, la ganaxolona también ha sido designada como un medicamento huérfano para el tratamiento de espasmos infantiles. El felbamato también es eficaz para las convulsiones en este síndrome de Lennox-Gestaut, pero la aparición ocasional de anemia aplásica e insuficiencia hepática han limitado su uso
Estado epiléptico y otras urgencias convulsivas
El estado epiléptico es una urgencia neurológica. La mortalidad para adultos se aproxima a 20%. El objetivo del tratamiento es la terminación rápida de la actividad convulsiva conductual y eléctrica; cuanto más tiempo no se trata el episodio de estado epiléptico, más difícil es de controlar y mayor es el riesgo de daño cerebral permanente.
Para evaluar el régimen de fármaco inicial óptimo, se compararon cuatro tratamientos intravenosos: diazepam seguido de fenitoína; lorazepam; fenobarbital; y fenitoína sola.
El tratamiento de urgencia con midazolam (intramuscular) puede ser el preferido antes de llegar al hospital.
Terapia anticonvulsiva y embarazo
El uso de ASDs tiene diversas implicaciones de gran importancia para la salud de las mujeres. Los problemas incluyen interacciones con anticonceptivos orales, posibles efectos teratogénicos y efectos sobre el metabolismo de la vitamina K en mujeres embarazadas.
Teratogenicidad
La evidencia epidemiológica sugiere que los ASD tienen efectos teratogénicos . Estos efectos teratogénicos se suman a las consecuencias perjudiciales del fracaso de los anticonceptivos orales. Estas malformaciones incluyen defectos cardiacos congénitos, defectos del tubo neural, labio leporino, paladar hendido y otros.
La fenitoína, la carbamazepina, el valproato, la lamotrigina y el fenobarbital se han asociado con efectos teratogénicos. Los ASD más nuevos tienen efectos teratogénicos en los animales, pero aún no está claro si tales efectos ocurren en humanos.
Una consideración para una mujer con epilepsia que desea quedar embarazada es una prueba libre de ASD; la monoterapia con una cuidadosa atención a los niveles del fármaco es otra alternativa. Debe evitarse la politerapia con niveles tóxicos. La administración de suplementos de folato (0.4 mg/d) ha sido recomendada por el Servicio de Salud Pública de Estados Unidos para todas las mujeres en edad fértil para reducir la probabilidad de defectos del tubo neural, y esto también es apropiado para las mujeres epilépticas.
Este es un tema muy interesante, en este blog nos hablara la diferencia entre epilepsia y consulsiones asi como los tratamiento que se pueden utilizar como tratamiento de dichas enfermedades
ResponderEliminarMe gusta que se deje en claro los diferentes tipos de convulsiones así como sus manifestaciones y su farmacología, y así poder distinguir a cuál tipo de epilepsia nos enfrentamos
ResponderEliminarcon esta información sabremos mas o menos como atender un caso de epilepsia ya sea en el trabajo o en el lugar de estudio.
ResponderEliminarmi tia sufria de epilepsia cuando era pequeña, que bueno que ya no tuvo ataques por que mi primo hubiera teniado malformaciones posiblemente
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