Opioides, analgesia y control del dolor

Dolor

El dolor es un componente de prácticamente todas las patologías clínicas, y el manejo del dolor es un imperativo clínico primario. Los opioides son un pilar en el tratamiento del dolor agudo, pero en los últimos años se ha cuestionado la eficacia y la seguridad de su utilización a largo plazo para tratar el dolor crónico, ya que han aumentado los casos de adicción y muerte por su uso indebido. Los opioides ya no son un tratamiento de primera línea para el dolor crónico, y un enfoque más conservador puede incluir otras clases de medicamentos, como los NSAID, los anticonvulsivos y los antidepresivos.

El término opioide se refiere a compuestos estructuralmente relacionados con los productos que se encuentran en el opio. Los opioides naturales se derivan de la resina de la adormidera, Papaver somniferum. Los opioides incluyen los alcaloides naturales vegetales, como la morfina, la codeína, la tebaína y muchos derivados semisintéticos. Un opioide es cualquier agente que tiene las propiedades funcionales y farmacológicas de un opioide.

Los opioides endógenos son ligandos naturales para los receptores de opioides que se encuentran en los animales. El término endorfina no sólo se usa como sinónimo de péptidos opioides endógenos, sino que también se refiere a un opioide endógeno específico, la β-endorfina.

El término narcótico originalmente se refería a cualquier droga que indujera narcosis o sueño, la palabra se ha asociado con los opioides y se usa a menudo en un contexto legal para referirse a sustancias con abuso o potencial adictivo.

Fisiologia del dolor (diapositiva)

Receptores de opioides

Clases de receptores

Las tres clases de receptores de opioides (MOR, DOR y KOR) comparten homologías de secuencia extensas (55-58%) y pertenecen a la familia de los GPCR con rodopsina. Los receptores opioides aparecen temprano en la evolución de los vertebrados.

Distribución del receptor opioide

Como se define por la distribución de la proteína del receptor, el mensaje, la unión del ligando y los efectos farmacológicos iniciados por las moléculas opioides, todos los receptores opioides están ampliamente distribuidos en la periferia y el neuroeje en el soma y los terminales de las células neuronales.

Agonistas

Se han desarrollado agonistas altamente selectivos para los tres sitios de unión (p. ej., DAMGO para MOR, DPDPE para DOR y U-50,488 para KOR) (véase tabla 20-2). Es un hecho que todos los agonistas clínicamente útiles están dirigidos al receptor μ. Los ligandos que se unen específicamente pero tienen actividad intrínseca limitada se denominan agonistas parciales; para MOR, uno de tales ligandos es la buprenorfina.

Antagonistas

Los antagonistas opioides comúnmente utilizados, como la naloxona o la naltrexona, son panantagonistas con afinidad por todos los receptores opioides conocidos. Los antagonistas para receptores opioides específicos se han desarrollado para investigación (véase tabla 20-3) e incluyen análogos cíclicos de somatostatina, como CTOP (D-Fe-CisTir-D-Trp-Orn- Tr-Pen-Tr-NH2) como MOR antagonista, un derivado de naloxona llamado naltrindol como antagonista de DOR, y un derivado bivalente de naltrexona llamado nor-BNI como antagonista de KOR.

Señalización del receptor opioide

El MOR, el DOR y el KOR se unen a las proteínas Gi/Go sensibles a la toxina pertussis. En la activación del receptor, el acoplamiento Gi/Go da como resultado una serie de eventos intracelulares mediados por subunidades α y βγ de estas proteínas G, que incluyen: 

• Inhibición de la actividad de AC. 
• Apertura reducida de canales de Ca2+ dependientes de voltaje (reduce la liberación de neurotransmisores de las terminales presinápticas). 
• Estimulación de la corriente de K+ a través de varios canales, incluyendo GIRK (hiperpolariza e inhibe las neuronas postsinápticas). 
• Activación de PKC y PLCβ. 

Se puede expresarse más de un tipo de receptor opioide en una célula. Los datos funcionales sugieren que los receptores opioides pueden interactuar, formar así homodímeros y heterodímeros, y que dichos complejos pueden alterar la señalización y el tránsito del receptor y contribuir a la tolerancia a la morfina y posiblemente a estados patológicos.

Efectos de la activación aguda y crónica del receptor opioide

Además del previsto alivio del dolor, la ocupación agonista de los receptores de opioides durante intervalos a corto y largo plazos conduce a la pérdida del efecto, con propiedades distinguibles relacionadas con el desarrollo de la tolerancia y la dependencia.

Desensibilización

Frente a una activación transitoria (de minutos a horas), se produce tolerancia o desensibilización aguda que es específica para ese receptor y desaparece con un curso temporal paralelo al aclaramiento del agonista.

La desensibilización a corto plazo probablemente involucra la fosforilación de los receptores que resulta en un desacoplamiento del receptor de su proteína G o la internalización del receptor.

Tolerancia

La tolerancia a los opioides se refiere a una disminución en la efectividad aparente del agonista opioide con administración agonista continua o repetida (durante días a semanas), que, después de la eliminación del agonista, desaparece durante varias semanas. Esta tolerancia se refleja en una reducción en el efecto máximo alcanzable o un cambio en la curva de dosis-respuesta.

Esta pérdida de efecto con la exposición persistente a un agonistaopioide tiene varias propiedades clave: Las diferentes respuestas fisiológicas pueden desarrollar tolerancia a tasas marcadamente diferentes. Por tanto, a nivel del sistema orgánico, algunos puntos finales muestran poco o ningún desarrollo de tolerancia (miosis pupilar); algunos muestran tolerancia moderada (estreñimiento, vómitos, analgesia, sedación); y algunos muestran tolerancia rápida (euforia). 

En términos generales, los agonistas opioides de una clase determinada muestran una respuesta reducida en un sistema que se vuelve tolerante a otro agente de esa clase (p. ej., tolerancia cruzada entre los agonistas de MOR, tales como morfina y fentanilo). Por razones que no están claras, esta tolerancia cruzada no es absoluta ni completa. Esta falta de tolerancia cruzada completa entre agonistas forma la base de la estrategia clínica de “rotación de opioides” en la terapia para el dolor 

Dependencia

La dependencia representa un estado de adaptación manifestado por un síndrome de abstinencia que se produce al interrumpir la exposición al fármaco (p. ej., debido a la abstinencia del fármaco) o la administración de un antagonista (p. ej., naloxona). La dependencia es específica de la clase del fármaco y el receptor implicados.

El estado de abstinencia es muy aversivo y motiva al receptor del fármaco a realizar grandes esfuerzos para evitar la abstinencia, es decir, a consumir más de este.

Adicción

La adicción es un patrón de comportamiento caracterizado por el uso compulsivo de un fármaco. Los efectos positivos y de recompensa de los opioides se consideran el componente impulsor para iniciar su uso recreativo. Esta propiedad de recompensa positiva está sujeta al desarrollo de la tolerancia.

Cuando el impulso para adquirir el fármaco ocasiona conductas de búsqueda de la sustancia que ocurren a pesar del daño físico, emocional o social que sufre el solicitante de la droga, entonces la obsesión o compulsión por adquirir y consumir dicho fármaco se considera reflejo de un estado de adicción. Es importante destacar que la farmacodependencia no es sinónimo de adicción a los fármacos. La tolerancia y la dependencia son respuestas fisiológicas que se observan en todos los pacientes pero que no son predictoras de la adicción.

Mecanismos de tolerancia/dependencia/abstinencia

Los mecanismos subyacentes a la tolerancia crónica y a la dependencia/abstinencia son controvertidos.

Disposición del receptor

La desensibilización aguda o la internalización del receptor pueden desempeñar un papel en el inicio de la tolerancia crónica, pero no son suficientes para explicar los cambios persistentes observados. Por ejemplo, la morfina, a diferencia de otros agonistas μ, no promueve una internalización del MOR significativa, la fosforilación del receptor o la desensibilización. La desensibilización del receptor y la regulación descendente son específicas del agonista. La endocitosis y el secuestro de receptores no conducen invariablemente a la degradación del receptor, sino que originan la desfosforilación del receptor y el reciclado a la superficie celular.

En consecuencia, la tolerancia a los opioides puede no estar relacionada con la desensibilización del receptor, sino más bien con la falta de desensibilización.

Sistema de contraadaptación

La pérdida de efecto antinociceptivo con exposición crónica a opioides puede reflejar una excitabilidad mejorada del enlace regulado. Por tanto, la tolerancia a la acción analgésica de los opioides μ administrados de manera crónica puede ser el resultado de una activación de las rutas bulboespinales que aumenta la excitabilidad de los enlaces de transmisión del dolor del asta dorsal espinal. Con la exposición crónica a los opioides, la ocupación de los receptores opioides dará lugar a la activación de la PKC, que puede fosforilar y mejorar la activación de los receptores de glutamato NMDA locales. Se considera que estos receptores desempeñan un papel importante como enlace excitatorio en el procesamiento del dolor potenciado. El bloqueo de estos receptores puede atenuar, al menos parcialmente, la pérdida de eficacia analgésica con la exposición continua a opioides. Dichos mecanismos del sistema de contraadaptación pueden aplicarse a sistemas específicos (p. ej., modulación del dolor) pero no necesariamente a otros (p. ej., sedación o miosis).

Efectos de los opioides de uso clínico

Los opioides, en dependencia de las especificidades de sus receptores, producen una variedad de efectos consistentes con los roles desempeñados por los sistemas orgánicos con los cuales se asocian los receptores. Aunque el uso clínico primario de los opioides está dado por sus propiedades analgésicas, ellos producen una serie de otros efectos. Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta la amplia distribución de los receptores opioides en el cerebro, la médula espinal y la periferia. 

Dentro del sistema nervioso, estos efectos van desde:  La analgesia hasta los efectos sobre la motivación y el afecto de orden superior (euforia). 

La excitación y una serie de procesos autónomos, hormonales y motores. 

En la periferia, los opioides pueden influir en una variedad de sistemas visceromotores, incluidos los relacionados con la motilidad GI y el tono del músculo liso.

Analgesia

Los fármacos similares a la morfina producen analgesia, somnolencia y euforia (cambios en el estado de ánimo y el entorpecimiento mental). Cuando se administran dosis terapéuticas de morfina a pacientes con dolor, éstos informan que el dolor es menos intenso o que desaparece por completo.

La analgesia a menudo ocurre sin pérdida de la conciencia, aunque con frecuencia se produce somnolencia. La morfina en estas dosis no tiene actividad anticonvulsiva y generalmente no causa dificultad para hablar, labilidad emocional o deterioro significativo de la coordinación motora. Cuando se administra una dosis analgésica de morfina a individuos normales sin dolor, los pacientes pueden informar que la experiencia con el fármaco es francamente desagradable. Pueden experimentar somnolencia, dificultad en la meditación, apatía y disminución de la actividad física.

El alivio del dolor por opioides similares a la morfina es selectivo en el sentido de que otras modalidades sensoriales, como el tacto ligero, la propiocepción y la sensación a temperaturas moderadas, no se ven afectadas.

El dolor sordo continuo (como el generado por lesión e inflamación del tejido) se alivia más eficazmente que el dolor agudo intermitente (incidente), como el asociado con el movimiento de una articulación inflamada.

Mecanismos de la analgesia inducida por opioides

Las acciones analgésicas de los opioides después de administración sistémica representan acciones en el cerebro, la médula espinal y, en algunos casos, la periferia.

Acción de los opioides en la médula espinal: Los opioides espinales actúan sobre receptores de opioides localizados presinápticamente en aferentes primarias pequeñas de umbral alto para prevenir la apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, lo que impide la liberación del transmisor de esas aferentes.

Acción periférica. La aplicación directa de altas concentraciones de opioides a un nervio periférico puede, de hecho, producir una acción similar a la del anestésico local, pero este efecto no se revierte con la naloxona y se cree que refleja una acción “inespecífica”.

Alteraciones del estado de ánimo y propiedades de recompensa

Los mecanismos por los cuales los opioides producen euforia, tranquilidad y otras alteraciones del estado de ánimo (incluidas las propiedades de recompensa) son complejos y no se comprenden del todo. Los datos conductuales y farmacológicos apuntan a un papel fundamental del sistema mesocorticolímbico de dopamina (MCL, mesocorticolimbic dopamine) que se proyecta al NAc en la gratificación y la motivación inducidas por el fármaco.

Efectos respiratorios

se debe destacar que la depresión respiratoria representa la causa principal de morbilidad secundaria a la terapia con opioides. En los seres humanos, la muerte por envenenamiento con opioides casi siempre se debe a un paro respiratorio u obstrucción.

Mecanismos subyacentes a la depresión respiratoria

Los opioides similares a la morfina deprimen la respiración a través de MOR mediante varios mecanismos: Efecto depresivo directo en la generación de ritmo. 

Depresión de la respuesta ventilatoria al aumento de CO2. 

Efecto sobre los quimiosensores del cuerpo carotídeo y aórtico que reduce las respuestas ventilatorias que normalmente son conducida por la hipoxia.

Hiperalgesia inducida por opioides

Se ha observado un aumento paradójico en los estados de dolor en respuesta a exposición aguda (de horas a días) y crónica a opioides. Este aumento se puede reflejar por aumentos inexplicables en los informes de dolor, niveles de dolor aumentados al incrementar las dosis de opioides o una sensibilidad difusa no asociada con el dolor original.

Sedación

Los opioides pueden producir somnolencia y deterioro cognitivo. Tal depresión puede aumentar la insuficiencia respiratoria. Estos efectos generalmente se observan después del inicio de la terapia con opioides o después del incremento de la dosis.

Efectos neuroendocrinos

La regulación de la liberación de hormonas y factores de la hipófisis está bajo regulación compleja por receptores de opioides en el eje HPA. En general, los opioides similares a la morfina reducen la liberación de un gran número de hormonas HPA

Miosis

Los agonistas de MOR inducen constricción pupilar (miosis) en estado de vigilia y bloquean la dilatación pupilar refleja durante la anestesia. El flujo parasimpático desde el núcleo de Edinger Westphal activa el flujo parasimpático a través del ganglio ciliar hasta la pupila, produciendo constricción.

Ataques y convulsiones

En niños mayores y adultos, dosis moderadamente más altas de opioides producen disminución del EEG. En el recién nacido, la morfina puede producir actividad epileptiforme y ocasionalmente actividad convulsiva. Es probable que intervengan varios mecanismos en estas acciones excitadoras: Inhibición de interneuronas inhibidoras. Los fármacos de tipo morfina excitan indirectamente ciertos grupos de neuronas, como las células piramidales del hipocampo, al inhibir la inhibición ejercida de otro modo por las interneuronas GABAérgicas. 

Efectos estimuladores directos. Los opioides pueden interactuar con receptores acoplados a través de proteínas G inhibidoras y estimuladoras con tolerancia al acoplamiento inhibidor, pero no al acoplamiento excitador después de exposiciones continuas. 

Acciones mediadas por receptores no opioides. Los metabolitos de varios opioides (morfina-3-glucurónido, normeperidina) se han visto implicados en la actividad convulsiva. 

Tos

La tos es un reflejo de protección provocado por la estimulación de las vías respiratorias.

Náuseas y efectos eméticos

Las náuseas y los vómitos producidos por fármacos similares a la morfina son efectos secundarios causados por la estimulación directa de la zona de activación del quimiorreceptor para la emesis en el área postrema de la médula (véase figura 50-5). Todos los agonistas clínicamente útiles producen cierto grado de náuseas y vómitos.

Sistema cardiovascular

La morfina induce la liberación de histamina de los mastocitos, lo que conduce a la vasodilatación; este efecto se revierte con la naloxona, pero sólo parcialmente bloqueado por los antagonistas H1. 

La morfina debilita la vasoconstricción refleja causada por un aumento de Pco2. 

La morfina puede ejercer su efecto terapéutico en el tratamiento de la angina de pecho y el infarto agudo de miocardio al disminuir la precarga, la inotropía y la cronotropía, lo que altera favorablemente los determinantes del consumo de O2 del miocardio. La morfina también produce efectos cardioprotectores.

Tono muscular esquelético

Los opioides, en dosis terapéuticas requeridas para la analgesia, tienen poco efecto sobre el tono o la función motora. Sin embargo, altas dosis de opioides, como se usan para la inducción anestésica, producen rigidez muscular.

Uréter y vejiga urinaria

La morfina inhibe el reflejo de micción urinario y aumenta el tono del esfínter externo con un incremento resultante en el volumen de la vejiga.

Útero

La morfina en el útero puede prolongar el parto. Si el útero se ha vuelto hiperactivo por administración de oxitócicos, la morfina tiende a restablecer las contracciones a la normalidad.

Piel

Las dosis terapéuticas de morfina provocan la dilatación de los vasos sanguíneos cutáneos. El prurito generalmente sigue a la administración sistémica de morfina. La acción sistémica es sensible a los antihistamínicos (difenhidramina) y se correlaciona con las propiedades de desgranulación de los mastocitos del opioide. Ni el prurito ni la desgranulación son revertidos por los antagonistas opioides.

Sistema inmune

Los opioides modulan la función inmune por efectos directos sobre las células del sistema inmune e indirectamente a través de mecanismos neuronales mediados centralmente. Los efectos directos sobre las células inmunes pueden implicar variantes únicas de los receptores opioides neuronales clásicos, siendo las variantes MOR las más prominentes. Un mecanismo propuesto para los efectos inmunosupresores de la morfina en los neutrófilos es a través de la inhibición dependiente de NO de la activación de NF-κB, o mediante la activación de cinasas MAP.

Medicamentos opioides empleados clínicamente

La mayoría de los agonistas opioides de uso clínico que se presentan en la tabla 20-4 son relativamente selectivos para los MOR. Producen analgesia, afectan el estado de ánimo y el comportamiento gratificante, y alteran las funciones respiratoria, cardiovascular, gastrointestinal y neuroendocrina.

Los agonistas KOR, con algunas excepciones (p. ej., butorfanol), no suelen emplearse para el tratamiento a largo plazo porque pueden producir efectos disfóricos y psicotomiméticos. Los agonistas DOR, aunque son analgésicamente activos, no han encontrado utilidad clínica, y los agonistas NOR carecen de efectos analgésicos.

Los agentes mixtos agonistas-antagonistas frecuentemente interactúan con más de un tipo de receptor a dosis clínicas habituales. A menudo se observa un “efecto de techo” que limita la cantidad de analgesia alcanzable con estos fármacos, como es el caso de la buprenorfina, que está aprobada para el tratamiento de la dependencia de los opioides.

Exposicion de analgesicos

Morfina y agonistas relacionados estructuralmente

Fuentes del opio

Dos grupos han informado recientemente de la biosíntesis escalable de opioides en el laboratorio que usa levadura (Galanie et al., 2015) o Escherichia coli (Nakagawa et al., 2016); por tanto, los sistemas no agrícolas de producción de opioides pueden estar disponibles. Normalmente, sin embargo,

la morfina se obtiene del opio o se extrae de la hoja de adormidera. El opio se obtiene de las cápsulas de semillas verdes de la planta de amapola, Papaver somniferum. El jugo lechoso se seca y se pulveriza para hacer opio en polvo. El opio en polvo contiene una cantidad de alcaloides, de los cuales sólo unos pocos (morfina, codeína y papaverina) tienen utilidad clínica.

ADME. 

Absorción. En general, los opioides son moderadamente bien absorbidos del tracto gastrointestinal; la absorción a través de la mucosa rectal es adecuada, y algunos agentes (p. ej., morfina, hidromorfona) están disponibles en supositorios. Los opioides más lipófilos se absorben fácilmente a través de la mucosa nasal o bucal.

Distribución y metabolismo. Aproximadamente un tercio de la morfina en el plasma se une a proteínas después de una dosis terapéutica. La morfina en sí misma no persiste en los tejidos, y 24 h después de la última dosis las concentraciones hísticas son bajas. 

La principal vía para el metabolismo de la morfina es la conjugación con ácido glucurónico.

Excreción. La morfina se elimina por filtración glomerular, principalmente como morfina-3-glucurónido; 90% de la excreción total tiene lugar durante el primer día.

Efectos adversos y precauciones

La morfina y los opioides relacionados, además de sus efectos como analgésicos, producen un amplio espectro de efectos que reflejan la distribución de los receptores de opioides a través de los sistemas orgánicos.

Estos efectos incluyen depresión respiratoria, náuseas, vómitos, mareos, confusión mental, disforia, prurito, estreñimiento, aumento de la presión en el tracto biliar, retención urinaria, hipotensión y, rara vez, delirio. El aumento de la sensibilidad al dolor puede ocurrir después de que la analgesia haya desaparecido, y la eliminación de la ocupación del receptor de opioides (abstinencia, antagonismo) puede llevar a un estado de abstinencia altamente aversivo.

Analgésicos de piperidina y fenilpiperidina Meperidina, difenoxilato, loperamida

Los agentes meperidina, difenoxilato y loperamida son agonistas MOR con los principales efectos farmacológicos sobre el CNS y los elementos neurales en el intestino.

Agonistas opioides parciales

Los fármacos descritos en esta sección difieren de los agonistas de MOR clínicamente utilizados. Los fármacos como la nalbufina y el butorfanol son competitivos antagonistas de MOR pero ejercen sus acciones analgésicas actuando como agonistas en los receptores de KOR. La pentazocina se parece de forma cualitativa a estos fármacos, pero puede ser un antagonista del receptor MOR más débil o un agonista parcial, al tiempo que conserva su actividad agonista de KOR. La buprenorfina es un agonista de MOR parcial. El estímulo para el desarrollo de fármacos agonistas-antagonistas mixtos fue la necesidad de analgésicos con menos depresión respiratoria y potencial adictivo. Sin embargo, el uso clínico de estos compuestos a menudo está limitado por efectos secundarios indeseables y efectos analgésicos limitados.

Antagonistas opioides

Una variedad de agentes se unen competitivamente a uno o más de los receptores opioides, muestran poca o ninguna actividad intrínseca y antagonizan de forma sólida los efectos de los agonistas de receptores.

Cambios relativamente menores en la estructura de un opioide pueden convertir un fármaco que es principalmente un agonista en uno con acciones antagónicas en uno o más tipos de receptores opioides. Las sustituciones simples transforman la morfina en nalorfina, el levorfanol en levalorfano y la oximorfona en naloxona o naltrexona.

En algunos casos, se producen congéneres que son antagonistas competitivos en MOR pero que también tienen acciones agonísticas en KOR; la nalorfina y el levalorfano tienen tales propiedades. Otros congéneres, especialmente la naloxona y la naltrexona, parecen carecer de acciones agonísticas e interactuar con todos los tipos de receptores opioides, aunque con afinidades algo diferentes.

Propiedades farmacológicas

Los antagonistas opioides tienen una utilidad terapéutica obvia en el tratamiento de la sobredosis de opioides. En circunstancias normales, estos antagonistas producen pocos efectos en ausencia de un agonista exógeno.

Sin embargo, bajo ciertas condiciones (p. ej., choque), cuando se activan los sistemas opioides endógenos, la administración de un antagonista opioide solo puede tener efectos positivos sobre los cambios hemodinámicos.

Efectos en la ausencia de agonista opioide. Las dosis subcutáneas de naloxona de hasta 12 mg no producen efectos discernibles en humanos, y de 24 mg sólo causan una leve somnolencia. Los efectos de los antagonistas de los receptoresopioides suelen ser sutiles y limitados, lo que probablemente refleja los bajos niveles de actividad tónica y la complejidad organizativa de los sistemas opioides en diversos sistemas fisiológicos. El antagonismo de los opioides en los seres humanos se asocia con efectos variables, que van desde ningún efecto hasta la hiperalgesia leve.

Los péptidos opioides endógenos probablemente tienen algún papel en la regulación de la alimentación o el metabolismo energético; sin embargo, la naltrexona no acelera la pérdida de peso en sujetos muy obesos, aunque la administración a corto plazo de antagonistas opioides reduce la ingesta de alimentos en individuos delgados y obesos. La administración a largo plazo de antagonistas aumenta la densidad de los receptores opioides en el cerebro y causa una exageración temporal de las respuestas a la administración posterior de agonistas opioides.

Efectos en la presencia de agonistas opioides. 

Efectos antagonistas. Pequeñas dosis (0.4-0.8 mg) de naloxona administradas por vía intramuscular o intravenosa previenen o revierten con rapidez los efectos de los agonistas del receptor. En pacientes con depresión respiratoria, se observa un aumento en la frecuencia respiratoria en 1-2 min. Se revierten los efectos de sedación y la presión arterial, si se deprime, vuelve a la normalidad.

El antagonismo de los efectos opioides por la naloxona a menudo se acompaña de un fenómeno de “sobreimpulso”. Por ejemplo, la frecuencia respiratoria deprimida por opioides se vuelve, de manera transitoria, en una frecuencia respiratoria más alta que antes del periodo de depresión.

La reacción de rebote por liberación de catecolaminas puede causar hipertensión, taquicardia y arritmias ventriculares. También se ha reportado edema pulmonar después de la administración de naloxona.

Efectos en pacientes dependientes de opioides. En sujetos que dependen de opioides similares a la morfina, pequeñas dosis subcutáneas de naloxona (0.5 mg) precipitan un síndrome de abstinencia de moderado a grave que es similar al que se observa después del retiro abrupto de los opioides, excepto que el síndrome aparece minutos después de la administración y cede en aproximadamente 2 h. La gravedad y la duración del síndrome están relacionadas con la dosis del antagonista y con el grado y tipo de dependencia.

La naloxona produce un fenómeno de sobreimpulso que sugiere una dependencia física aguda temprana 6-24 h después de incluso una sola dosis de un agonista MOR.

ADME

Aunque se absorbe fácilmente del tracto gastrointestinal, la naloxona se metaboliza casi por completo en el hígado (sobre todo por conjugación con ácido glucurónico) antes de llegar a la circulación sistémica y, por tanto, se debe administrar por vía parenteral. La t1/2 de naloxona es de aproximadamente 1 h, pero su duración de acción clínicamente efectiva puede ser incluso menor.

Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en un lapso de 1-2 h y luego disminuyen con una t1/2 aparente de aproximadamente 3 h. La naltrexona se metaboliza a 6-naltrexol, que es un antagonista más débil con t1/2 más larga, aproximadamente 13 h.

La metilnaltrexona es similar a la naltrexona; se convierte en isómeros de metil-6-naltrexol y se elimina principalmente a través de la secreción renal activa. La t1/2 de la metilnaltrexona es de aproximadamente 8 h.

Usos terapéuticos

Tratamiento de sobredosis de opioides. Los antagonistas opioides, en particular la naloxona, tienen un uso establecido en el tratamiento de intoxicación inducida por opioides, especialmente de la depresión respiratoria.

La duración de la acción de la naloxona es relativamente corta, y a menudo debe administrarse en dosis repetidas o mediante infusión continua para prevenir la renarcotización.

Tratamiento del estreñimiento: Los antagonistas con efectos periféricos limitados, metilnaltrexona y naloxegol, tienen un papel importante en el tratamiento del estreñimiento y la motilidad GI reducida presente en el paciente sometido a terapia opioide permamente (como para el dolorcrónico o el mantenimiento con metadona).

Tratamiento de síndromes de abuso: La naltrexona está aprobada por la FDA para el tratamiento de la dependencia del alcohol, para bloquear los efectos de los opioides administrados exógenamente, y para la prevención de la recaída de la dependencia de los opioides después de la desintoxicación.

La naltrexona en combinación con bupropión también está aprobada por la FDA como un complemento para el control del peso en pacientes con obesidad.

Antitusivos de actividad central (Dextrometorfano) 

La tos es un mecanismo fisiológico útil que sirve para despejar las vías respiratorias de cuerpos extraños y secreciones excesivas; no debe suprimirse de forma indiscriminada.

La supresión de la tos a menudo ocurre con dosis de opioides inferiores a las necesarias para la analgesia. Una dosis oral de 10 o 20 mg de codeína, aunque ineficaz para la analgesia, produce un efecto antitusígeno demostrable, y dosis mayores producen incluso más supresión de la tos crónica. A continuación se observan algunos otros agentes antitusivos.

Vías de administración analgésica de fármacos

Además de las preparaciones orales y parenterales tradicionales para opioides, se han desarrollado muchos otros métodos de administración en un esfuerzo por mejorar la eficacia terapéutica a la vez que se minimizan los efectos secundarios+

Analgesia controlada por el paciente 

El paciente tiene un control limitado de la dosificación de opioide de una bomba de infusión programada dentro de parámetros estrictamente obligatorios. La PCA puede usarse para la administración intravenosa, subcutánea, epidural o intratecal de opioides. Esta técnica evita retrasos inherentes a la administración por parte de un cuidador y generalmente permite una mejor alineación entre el control del dolor y las diferencias individuales en la percepción del dolor y la capacidad de respuesta a los opioides.

Administración raquídea

La administración de opioides en los espacios epidurales o intratecales proporciona un acceso más directo a la primera sinapsis de procesamiento del dolor en el asta dorsal de la médula espinal. Esto permite el uso de dosis sustancialmente más bajas que las requeridas para administración oral o parenteral.

Los opioides epidurales e intratecales tienen sus propios efectos secundarios dependientes de la dosis, como prurito, náuseas, vómitos, depresión respiratoria y retención urinaria. Los opioides hidrófilos como la morfina tienen tiempos de residencia más largos en el CSF. Como consecuencia, después de la morfina intratecal o epidural, la depresión respiratoria se puede retrasar hasta 24 horas después de una dosis en bolo. Dado su aclaramiento más rápido, se reduce el riesgo de depresión respiratoria tardía, pero no se elimina, con los opioides que son más lipofílicos.

Los pacientes con tratamiento crónico con opioides raquídeos tienen menos probabilidades de experimentar depresión respiratoria.

Administración rectal

La vía rectal es una alternativa para pacientes con dificultad para deglutir u otra patología oral y que prefieren una vía menos invasiva que la administración parenteral. Esta vía no es bien tolerada por la mayoría de los niños.

Administración oral transmucosa

Los opioides pueden absorberse a través de la mucosa oral más rápidamente que a través del estómago. La biodisponibilidad es mayor debido a que se evita el metabolismo de primer paso y los opioides lipófilos se absorben mejor por esta vía que los compuestos hidrófilos como la morfina.

Administración transnasal

El butorfanol, un agonista de KOR/antagonista de MOR, se ha empleado por vía intranasal. La FDA ha aprobado un aerosol de fentanilo dosificado, transnasal y basado en pectina, para el tratamiento del dolor irruptivo por cáncer. La administración es bien tolerada y el alivio del dolor ocurre en los 10min siguientes a la administración.

Administración transdérmica

Los parches transdérmicos de fentanilo están aprobados para su uso en casos de dolor sostenido. El opioide impregna la piel y se establece un “depósito” en la capa del estrato córneo. Esta modalidad es muy adecuada para el tratamiento del dolor por cáncer debido a su facilidad de uso, duración prolongada de la acción y niveles sanguíneos estables. Puede tomar hasta 12 horas para desarrollar analgesia y hasta 16 horas para observar el efecto clínico completo. 

Variables que modifican el uso terapéutico de opioides

Variabilidad del paciente 

Los ajustes deben hacerse en función de la respuesta clínica. El tratamiento apropiado por lo general implica elaborar una estrategia terapéutica que aborde el estado del dolor de la manera más eficiente, minimice el potencial de efectos no deseados del medicamento y tome en cuenta las variables que se describen a continuación que pueden influir en la respuesta individual del paciente a la analgesia opioide. 

Dolor

Intensidad del dolor

El aumento de la intensidad del dolor puede requerir dosis ajustadas para producir una analgesia aceptable con efectos secundarios tolerables. 

Tipo de estado del dolor

Los sistemas subyacentes a un estado de dolor pueden clasificarse en términos generales como mediados por eventos secundarios a lesiones e inflamación y por lesión del sistema nervioso o de los sistemas sensoriales aferentes. 

Agudeza y cronicidad del dolor

En estados de dolor crónico, el curso diario del dolor puede fluctuar, por ejemplo, ser más intenso en las horas de la mañana o al despertar. Los estados artríticos muestran picos asociados con una condición de dolor exacerbada. Los cambios en la magnitud del dolor ocurren durante la rutina diaria, lo que da como resultado un “dolor inesperado” durante eventos episódicos tales como cambios en el vendaje (dolor incidental).

Tolerancia a los opioides

La exposición crónica a un agonista opioide generalmente conduce a una reducción en la eficacia de otros agonistas opioides.

Vías de administración

Normalmente se eligen las vías menos invasivas, como la administración oral, bucal o transdérmica, para facilitar el cumplimiento por parte del paciente. Las vías intravenosas son más útiles en el manejo del dolor prehospitalario y posoperatorio y durante la atención al final de la vida.

Selección y ajuste de la dosis

El enfoque conservador para iniciar el tratamiento crónico con opioides sugiere comenzar con dosis bajas que pueden incrementarse en función de la farmacocinética del medicamento. En estados de dolor crónico, el objetivo sería usar fármacos de acción prolongada para permitir la dosificación una o dos veces al día (p. ej., preparaciones de liberación controlada o metadona). Tales agentes alcanzan el estado de equilibrio lentamente. Se debe evitar el incremento rápido, y los medicamentos de rescate deben estar disponibles para el dolor irruptivo durante el ajuste inicial de la dosificación.

Rotación de opioides

Es una práctica muy empleada el cambio a un opioide diferente, cuando el paciente no logra obtener beneficios o los efectos secundarios se vuelven limitantes antes de que la analgesia sea suficiente.

Tratamiento combinado

En términos generales, no se justifica el uso de combinaciones de fármacos con el mismo perfil cinético farmacológico (p. ej., morfina más metadona).

Lo mismo ocurre si los fármacos tienen objetivos superpuestos y efectos opuestos (p. ej., combinación de un agonista MOR con un agente que tiene propiedades agonistas/antagonistas mezcladas). 

Por otro lado, ciertas combinaciones de opioides son útiles. Por ejemplo, en un estado de dolor crónico con incidencia periódica o dolor recurrente, el paciente puede recibir una preparación de liberación lenta de morfina para el alivio inicial del dolor, y el dolor agudo (avanzado) puede controlarse con preparaciones de corta duración e inicio rápido, por ejemplo el fentanilo bucal. 

Usos terapéuticos no analgésicos de los opioides

Disnea

La morfina se usa para aliviar la disnea de la insuficiencia ventricular izquierda aguda y el edema pulmonar; la respuesta del paciente a la morfina intravenosa puede ser dramática. El mecanismo que subyace a este alivio pronunciado no está claro. Puede implicar una alteración de la reacción del paciente a la función respiratoria deteriorada y una reducción indirecta del trabajo del corazón debido a la reducción del miedo y la aprensión. 

Toxicidad opioide aguda

La toxicidad aguda de los opioides puede ser el resultado de una sobredosis clínica, una sobredosis accidental o intento de suicidio. Ocasionalmente, un tipo de toxicidad retardada puede ocurrir por la inyección de un opioide en áreas frías de la piel o en pacientes con presión arterial baja y choque.

En personas no tolerantes, la ingestión oral de 40-60 mg puede provocar una toxicidad grave con metadona.

Síntomas y diagnóstico

La tríada de coma, las pupilas puntiformes y la respiración deprimida sugieren fuertemente el envenenamiento por opioides. El paciente que ha tomado una sobredosis de un opioide generalmente presenta estupor o, si ha tomado una sobredosis grande, puede estar en coma profundo. La frecuencia respiratoria será muy baja, o puede presentarse apnea y posiblemente cianosis.

Si se restablece temprano la oxigenación adecuada, la presión sanguínea mejorará; si la hipoxia persiste sin tratamiento, puede haber daño capilar, y pueden requerirse medidas para combatir el choque. Las pupilas estarán simétricas y puntiformes, aunque si la hipoxia es grave, pueden estar dilatadas. 

Tratamiento

El primer paso es establecer una vía aérea permeable y ventilar al paciente.

Los antagonistas opioides pueden producir una reversión dramática de la depresión respiratoria, y el antagonista naloxona es el tratamiento de elección. 

El enfoque más seguro es diluir la dosis estándar de naloxona (0.4 mg) y administrarla lentamente por vía intravenosa, para controlar la excitación y la función respiratoria.

Nuevos tratamientos no opioides para el dolor

Múltiples toxinas marinas se dirigen a los GPCR, transportadores de neurotransmisores y canales iónicos; varias de ellas (es decir, tetrodotoxina, saxitoxina, ácido kaínico y varios venenos de caracoles cónicos) han sido útiles para los investigadores.

Ziconotida

La ziconotida es una copia sintética de una toxina neuroactiva del caracol cónico, un polipéptido básico de 25 aminoácidos con tres puentes disulfuro.

La molécula es hidrofílica y fácilmente soluble en agua y solución salina isotónica. 

Mecanismo de acción 

La ziconotida se une y bloquea los canales de Ca2+ de tipo N en las aferentes nociceptivas en el asta dorsal de la médula espinal. Esto conduce al bloqueo de la liberación de neurotransmisores excitadores implicados en la nocicepción. 

ADME

La ziconotida se administra intratecalmente como una infusión continua mediante una bomba de microinfusión controlada. La t1/2 en suero de la toxina es 1.3 h; la t1/2 en el CSF es 4.6 h. La distribución de volumen en CSF se aproxima al volumen total de CSF, 140 mL. La ziconotida es estable en el CSF pero, tras el paso del CSF a la circulación sistémica, se metaboliza por endo y exopeptidasas que se expresan ampliamente en la mayoría de los tejidos.

Uso terapéutico 

La ziconotida se usa para tratar el dolor crónico intenso en adultos para los que se justifica la terapia intratecal y para quienes otros tratamientos, han fallado o no son adecuados (alergia, etc.). 

Efectos adversos y precauciones

Los efectos secundarios incluyen mareos, náuseas, confusión, nistagmo, ansiedad, confusión y visión borrosa. Pueden ocurrir alucinaciones y paranoia; por tanto, la ziconotida está contraindicada en pacientes con antecedentes de psicosis. La administración intravenosa o epidural inadvertida de ziconotida causará hipotensión.